Los turistas que visitan una ciudad desconocida tendrían dificultades para orientarse si no utilizaran más que un mapa topológico, por muy detallado que fuera. Por ello, la mayoría de los mapas turísticos destacan los lugares de interés y los puntos de referencia más destacados. Ya en el siglo XVI, cartografiábamos el turbio territorio del intestino delgado humano en los libros de anatomía. Sabemos, por ejemplo, que este tracto digestivo tiene, en promedio, unos 6 metros de largo y que está cubierto por millones de vellosidades, pequeñas proyecciones en forma de dedos que aumentan la superficie del tracto treinta veces y que están separadas por grietas similares a criptas.
Sin embargo, hasta ahora no estaba claro dónde se encuentran los lugares de interés y los puntos de referencia más destacados en esta compleja configuración de criptas y vellosidades. En un nuevo estudio, publicado ayer en Nature , investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann y expertos del Departamento de Cirugía General del Centro Médico Sheba compilaron el primer mapa detallado de las diversas áreas de actividad del intestino delgado humano, revelando qué lo hace tan eficaz para absorber nutrientes y proteger al cuerpo de las infecciones.
Las condiciones a lo largo del intestino delgado difieren completamente de un punto a otro, desde las criptas que recubren las paredes internas hasta las puntas de las vellosidades que sobresalen. Mientras que la zona más cercana a la pared del intestino delgado disfruta de un abundante suministro de sangre y oxígeno, el ambiente en las puntas de las vellosidades es pobre en oxígeno y está saturado de nutrientes y bacterias. En 2018, un equipo de investigación dirigido por el profesor Shalev Itzkovitz del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann demostró que las células de las vellosidades en el intestino delgado de ratones se adaptan a un entorno cambiante y realizan funciones definidas según su ubicación relativa en las vellosidades.
“Hasta ese momento, solo habíamos trabajado con ratones”, dice el Dr. Yotam Harnik, quien completó sus estudios de doctorado en el laboratorio de Itzkovitz, al relatar los orígenes del proyecto para construir un atlas genético del intestino delgado humano. “Un día estaba almorzando en el césped del campus de Weizmann, hablando con el Dr. Oran Yakubovsky, un residente de cirugía de Sheba que había comenzado su programa de doctorado en nuestro laboratorio seis meses antes. Me preguntó por qué no extraemos tejido intestinal humano de quirófanos. Uno de los problemas con hacerlo es que los cirujanos no suelen extirpar una parte significativa del intestino de alguien cuando está sano”.
“Decidimos analizar el tejido intestinal humano a partir de muestras obtenidas de la operación de Whipple, en la que se extirpa la cabeza del páncreas debido a patologías pancreáticas”, explica Yakubovsky. “En esta operación, los cirujanos también extirpan todo el duodeno, la primera parte del intestino delgado. Una de las ventajas de este procedimiento desde el punto de vista científico es que el tejido intestinal, que se extirpa por razones anatómicas, se considera sano y se puede utilizar para estudiar el intestino normal. Pudimos colaborar con el Departamento de Cirugía General de Sheba, asegurando que cada muestra, en su totalidad, se congelara rápidamente”. Al mismo tiempo, el Instituto Weizmann adquirió una nueva tecnología que permite a los investigadores mapear eficazmente la expresión genética espacial en el tejido y analizar, con una resolución de 50 micras, qué genes se expresan en cada región y en qué medida.
Grasas de liberación lenta
El atlas que los investigadores han elaborado bajo la dirección de Harnik y Yakubovsky, ambos del laboratorio de Itzkovitz, en colaboración con el Dr. Rouven Hoefflin, del laboratorio del Prof. Itay Tirosh en el Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann, arroja luz sobre algunos de los misterios que rodeaban desde hace mucho tiempo el funcionamiento del intestino delgado.
Ya en la década de 1950, los científicos habían descubierto que existe un retraso de hasta dos días antes de que las grasas de los alimentos se absorban en la sangre, lo que evita un aumento repentino de los niveles de grasa en la sangre, pero no estaba claro cómo funciona exactamente esto. El atlas del intestino humano revela que la digestión de la grasa por las vellosidades humanas se parece a una cadena de montaje: las células situadas en la base de las vellosidades encierran la grasa de los alimentos en gotitas de grasa y solo varias horas después, cuando esas células avanzan a lo largo de las vellosidades y llegan a la punta, cargan la grasa en “camiones de carga”, enormes partículas que la transportan a través del sistema linfático a los vasos sanguíneos y de allí al almacenamiento en el cuerpo.
La regulación del equilibrio del hierro en nuestro cuerpo también es como una cadena de montaje: el hierro se absorbe en las criptas y en la base de las vellosidades; cuando las células llegan a las puntas de las vellosidades (y dependiendo del nivel de hierro en el cuerpo) liberan su reserva de hierro en la sangre o se lo llevan consigo a su muerte en la cavidad intestinal.
El atlas también revela que la absorción y producción de las enzimas necesarias para digerir otros nutrientes importantes —aminoácidos, proteínas cortas y azúcares— solo se produce en las puntas de las vellosidades, mientras que las células situadas al pie de estas protuberancias se especializan en la absorción de vitaminas y minerales. En cuanto a la defensa inmunitaria proporcionada por el intestino delgado, los investigadores descubrieron que las células situadas en la punta de las vellosidades secretan proteínas antimicrobianas que atacan directamente a las bacterias y también envían una llamada de ayuda a las células más agresivas del sistema inmunitario. Por tanto, se descubrió que las puntas de las vellosidades humanas son ricas en células inmunitarias que promueven la inflamación.
El largo y sinuoso camino
Los libros de texto de anatomía describen tradicionalmente las vellosidades del intestino delgado humano sano como protuberancias rectas con forma de dedo. Sin embargo, al elaborar su atlas, los investigadores identificaron vellosidades que se ramifican de otras vellosidades, algo que, hasta entonces, solo se había observado en tumores cancerosos. Los científicos creen que esta ramificación sirve para aumentar aún más la superficie del intestino delgado y mejorar la absorción. Los hallazgos se obtuvieron utilizando un nuevo método que permite a los investigadores documentar la estructura espacial del tejido en tres dimensiones sin alterar la integridad del tejido.
“Nuestro atlas proporciona respuestas a algunas preguntas básicas de investigación, pero también se puede aplicar a cuestiones clínicas”, afirma Itzkovitz. “Ahora que hemos mapeado un intestino delgado sano, podemos empezar a comprender mejor los cambios que sufre cuando está enfermo, cuando envejecemos, cuando tomamos ciertos medicamentos o cuando seguimos una dieta específica. Este estudio, como otros que estamos llevando a cabo actualmente con el Departamento de Cirugía General de Sheba, solo es posible porque los miembros superiores de ese departamento, encabezados por el Dr. Ido Nachmany, aprecian la importancia de la investigación básica. Este marco permite a los médicos investigadores de Weizmann traducir las preguntas que surgen en la clínica en estudios que podrían proporcionar respuestas”.
Nachmany , director del Departamento de Cirugía General de Sheba, añade: “La cooperación entre el Instituto Weizmann y el Departamento de Cirugía General de Sheba ha dado lugar a una serie de estudios fascinantes sobre los aspectos más fundamentales del funcionamiento fisiológico y anatómico de los tejidos humanos. La colaboración entre los dos mundos (la investigación básica y la medicina clínica) es un logro maravilloso, y se refleja en este estudio publicado en Nature. Estamos trabajando para fortalecer esa conexión y esperamos que más residentes de cirugía dediquen un tiempo significativo a la investigación en el instituto. Estamos convencidos de que esto tendrá profundos beneficios para ambos mundos”.
También participaron en el estudio Roy Novoselsky, la Dra. Keren Bahar Halpern, el Dr. Tal Barkai y el Dr. Adi Egozi del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; la Dra. Yael Korem Kohanim de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale; Ofra Golani, el Dr. Yoseph Addadi, la Dra. Merav Kedmi y la Dra. Hadas Keren-Shaul del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; el Dr. Tal Keidar Haran del Centro Médico de la Universidad Hadassah; el Dr. Yishai Levin y el Dr. Alon Savidor del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel del Instituto Weizmann; el Dr. Niv Pencovich, el Dr. Ron Pery y el Dr. Chen Mayer del Centro Médico Sheba; y el Prof. Dror S. Shouval del Centro Médico Pediátrico Schneider de Israel.
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