Los investigadores han descubierto un mecanismo utilizado por las neuronas para reparar los daños que se producen durante la actividad neuronal, según un estudio publicado en la revista ‘Nature’, que revela un complejo proteico que inicia una vía para reparar las roturas del ADN inducidas por la actividad neuronal.
Si bien es cierto que utilizar las neuronas puede ayudar a mantener la memoria y otras funciones cognitivas a lo largo de la vida, los científicos han descubierto que la actividad asociada también daña las neuronas al provocar más roturas en su ADN. Esto plantea la pregunta de cómo se mantienen sanas y funcionales las neuronas a lo largo de toda una vida de trabajo vital en el cerebro.
Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) ha identificado un nuevo mecanismo de reparación del ADN que se produce exclusivamente en las neuronas, algunas de las células más longevas del organismo. La investigación, realizada en ratones, ayuda a explicar por qué las neuronas siguen funcionando a lo largo del tiempo a pesar de su intenso trabajo repetitivo.
En concreto, los hallazgos muestran que un complejo proteico denominado NPAS4-NuA4 inicia una vía para reparar las roturas del ADN inducidas por la actividad en las neuronas.
«Se necesita más investigación, pero creemos que se trata de un mecanismo realmente prometedor para explicar cómo las neuronas mantienen su longevidad a lo largo del tiempo», afirma la coautora Elizabeth Pollina, que llevó a cabo el trabajo como investigadora en el HMS y ahora es profesora adjunta de biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
Si los hallazgos se confirman en otros estudios con animales y luego en humanos, podrían ayudar a los científicos a comprender el proceso preciso por el que las neuronas del cerebro se descomponen durante el envejecimiento o en enfermedades neurodegenerativas.
Entre los tipos celulares del organismo, las neuronas se distinguen de las demás porque, a diferencia de la mayoría de las demás células, no se regeneran ni replican. Día tras día, año tras año, trabajan incansablemente para remodelarse en respuesta a las señales del entorno, garantizando que el cerebro pueda adaptarse y funcionar durante toda la vida.
Este proceso de remodelación se consigue en parte activando nuevos programas de transcripción genética en el cerebro. Las neuronas utilizan estos programas para convertir el ADN en instrucciones para ensamblar proteínas. Sin embargo, esta transcripción activa en las neuronas tiene un grave coste: hace que el ADN sea vulnerable a las roturas, dañando las propias instrucciones genéticas necesarias para fabricar proteínas que son tan esenciales para el funcionamiento celular.
«Existe una contradicción a nivel biológico: la actividad neuronal es fundamental para el funcionamiento y la supervivencia de las neuronas, pero es intrínsecamente perjudicial para el ADN de las células», explica Daniel Gilliam, coautor del estudio y estudiante de posgrado del Programa de Neurociencia del HMS.
Los investigadores se interesaron por cómo el cerebro equilibra los costes y beneficios de la actividad neuronal. «Nos preguntábamos si existían mecanismos específicos que emplean las neuronas para mitigar este daño y permitirnos pensar, aprender y recordar durante décadas», explica Pollina.
El equipo dirigió su atención a NPAS4, un factor de transcripción cuya función fue descubierta por el laboratorio de Michael Greenberg en 2008. NPAS4, una proteína conocida por ser altamente específica de las neuronas, regula la expresión de genes dependientes de la actividad para controlar la inhibición en neuronas excitadoras cuando responden a estímulos externos.
«Lo que ha sido un misterio para nosotros es por qué las neuronas tienen este factor de transcripción adicional que no existe en otros tipos de células», apunta Greenberg, Profesor Nathan Marsh Pusey de Neurobiología en el Instituto Blavatnik en HMS y autor principal del nuevo trabajo.
«NPAS4 se activa principalmente en las neuronas en respuesta a una mayor actividad neuronal provocada por cambios en la experiencia sensorial, por lo que queríamos comprender las funciones de este factor», añade Pollina.
En el nuevo estudio, los investigadores realizaron una serie de experimentos bioquímicos y genómicos en ratones. En primer lugar, determinaron que NPAS4 existe como parte de un complejo formado por 21 proteínas diferentes, conocido como NPAS4-NuA4.
A continuación, establecieron que el complejo se une a sitios del ADN neuronal con muchos daños y trazaron un mapa de las ubicaciones de esos sitios. Cuando se inactivaron los componentes del complejo, se produjeron más roturas en el ADN y se reclutaron menos factores de reparación.
Además, los lugares donde estaba presente el complejo acumulaban mutaciones más lentamente que los lugares sin el complejo. Por último, los ratones que carecían del complejo NPAS4-NuA4 en sus neuronas tenían una esperanza de vida significativamente más corta.
«Lo que hemos descubierto es que este factor desempeña un papel fundamental en el inicio de una nueva vía de reparación del ADN que puede evitar las roturas que se producen junto con la transcripción en las neuronas activadas», afirma Pollina.
«Se trata de esta capa adicional de mantenimiento del ADN que está integrada en la respuesta neuronal a la actividad –subraya Gilliam–, y proporciona una solución potencial al problema de que se necesita cierta cantidad de actividad para mantener la salud y longevidad neuronales, pero la actividad en sí es perjudicial».
Ahora que los investigadores han identificado el complejo NPAS4-NuA4 y han establecido sus funciones básicas, ven muchas direcciones futuras para su trabajo.
Pollina está interesada en adoptar una visión más amplia, explorando cómo varía el mecanismo entre especies de vida más larga y más corta. También quiere investigar si existen otros mecanismos de reparación del ADN –en neuronas y otras células–, cómo funcionan y en qué contextos se utilizan.
«Creo que esto abre la idea de que todos los tipos de células del cuerpo probablemente especializan sus mecanismos de reparación en función de su tiempo de vida, los tipos de estímulos que ven y su actividad transcripcional –indica Pollina–. Es probable que haya muchos mecanismos de protección del genoma dependientes de la actividad que aún tenemos que descubrir».
Greenberg está ansioso por profundizar en los detalles del mecanismo para comprender qué hace cada proteína del complejo, qué otras moléculas intervienen y cómo se lleva a cabo exactamente el proceso de reparación.
El siguiente paso es reproducir los resultados en neuronas humanas, trabajo que ya está en marcha en su laboratorio. «Creo que hay indicios tentadores de que esto es relevante para los humanos, pero aún no hemos buscado en cerebros humanos los lugares y los daños –destaca–. Puede resultar que este mecanismo sea aún más frecuente en el cerebro humano, donde se dispone de mucho más tiempo para que se produzcan estas roturas y se repare el ADN».
Si se confirman en humanos, los hallazgos podrían ayudar a comprender cómo y por qué se rompen las neuronas a medida que envejecemos y desarrollamos enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. También podría ayudar a los científicos a desarrollar estrategias para proteger otras regiones del genoma neuronal propensas a sufrir daños o para tratar trastornos en los que la reparación del ADN en las neuronas no funciona correctamente.
infosalus.com
Conéctate con Formato7:
Comentarios