Un grupo internacional de científicos ha descubierto una nueva forma de matar cánceres difíciles de tratar, que resisten a las inmunoterapias actuales, incluidas las que utilizan anticuerpos bloqueadores de puntos de control, ganadores del Premio Nobel, según publican en la revista ‘Nature’.
El método aprovecha el ADN-Z, una de cuyas funciones es regular la respuesta inmunitaria a los virus. La respuesta implica dos proteínas que reconocen específicamente el ADN-Z, AADR1 y ZBP1. Lo hacen a través de un dominio Z-alfa que se une a la estructura del Z-ADN con gran afinidad.
El dominio Z-alfa fue descubierto originalmente por el doctor Alan Herbert, de la biotecnológica InsideOut Bio, autor comunicante del artículo. El dominio Z-alfa de ADAR1 desactiva la respuesta inmunitaria contra uno mismo, mientras que el otro Z-alfa de ZBP1 activa las vías que matan a las células infectadas por el virus, tal y como había demostrado previamente el doctor Sid Balachandran, el otro autor colaborador del artículo. Las interacciones entre ADAR1 y ZBP1 determinan si una célula tumoral vive o muere.
Ambas proteínas Z-alfa son inducidas durante la inflamación por el interferón. No suelen estar presentes en las células normales. Ambas proteínas también se expresan en los tumores, especialmente en las células normales llamadas fibroblastos que las células cancerosas fuerzan para apoyar su crecimiento. Normalmente, los tumores dependen de ADAR1 para suprimir las vías de muerte celular que, de otro modo, acabarían con el tumor.
El equipo encontró una pequeña molécula que podía eludir la supresión de ADAR1 y activar directamente la muerte de las células tumorales mediante ZBP1. El fármaco actúa independientemente de la mutación causante del cáncer. La forma de muerte celular inducida es altamente inmunogénica. La respuesta destruye los fibroblastos que sostienen el crecimiento del tumor.
De este modo, el fármaco potencia la eficacia de la inmunoterapia que utiliza el anticuerpo bloqueador del punto de control dirigido a PD-1. El fármaco es un miembro de la familia de las curaxinas y se introdujo en la clínica por otra razón. El compuesto ha demostrado ser seguro en los ensayos de fase I, pero aún requiere más investigación para confirmar que su uso clínico junto con el anti-PD1 proporciona un beneficio en el tratamiento de los cánceres.
El doctor Herbert, de InsideOut Bio, afirma que «este resultado es fruto del trabajo de un equipo de gran colaboración. Es un buen hito en nuestra comprensión de cómo las conformaciones alternativas del ADN, como el ADN-Z, desempeñan un papel importante en la biología humana. El artículo muestra cómo la investigación básica puede conducir a terapias nuevas e inesperadas».
«El proceso ha llevado mucho tiempo, desde el descubrimiento inicial del dominio Z-alfa hasta la identificación de variantes del ADN Z-alfa que causan enfermedades genéticas en los seres humanos. Estos descubrimientos validaron un papel biológico para el ADN Z –añade–. El trabajo nos ha llevado ahora a un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento del cáncer».
Según apunta, «se trata de un giro satisfactorio, ya que los descubrimientos iniciales del ADN-Z fueron ampliamente desestimados por la comunidad científica por su escasa importancia biológica y los paneles de revisión por pares de los Institutos Nacionales de Salud no consideraron que los trabajos posteriores merecieran financiación».
El ADN-Z está formado en las células normales por secuencias denominadas flipones que, en condiciones fisiológicas, pueden cambiar reversiblemente a la conformación zurda. La estructura se descubrió por accidente en el primer cristal sintético resuelto por cristalografía de rayos X. Existen otras clases de flipones y también es muy probable que desempeñen un papel importante en la biología.
Los flipones son estructuras muy dinámicas que han sido difíciles de estudiar, ya que es un reto determinar su conformación exacta dentro de las células. El doctor Herbert afirma que «es similar a otros sistemas altamente dinámicos de la física en los que sólo se puede encontrar la conformación del lipón haciendo una medición directa, pero sólo si el acto de medición no sesga el resultado».
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