La desactivación de un gen llamado PRMT5 detuvo el crecimiento de células metastásicas de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER + ) después de que adquirieron resistencia a una terapia estándar conocida como inhibidores de CDK4/6, según demostraron investigadores del UT Southwestern Medical Center en un estudio reciente.

Sus hallazgos, publicados en Nature Communications , podrían conducir a nuevas estrategias para tratar el cáncer de mama ER + metastásico , el subtipo más común y responsable cada año de la mayor cantidad de muertes por esta enfermedad.

“La combinación de una terapia anti estrógeno con un fármaco que inhibe PRMT5 podría ofrecer eventualmente una nueva forma de tratar a pacientes resistentes a los inhibidores de CDK4/6 , a quienes a menudo les quedan pocas opciones”, dijo Chang-Ching “Albert” Lin, Ph.D. , Profesor asistente en el Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons y en el Departamento de Medicina Interna de UT Southwestern.

El Dr. Lin codirigió el estudio con el Dr. Carlos L. Arteaga, profesor y director del Centro Oncológico Simmons y Decano Asociado de Programas de Oncología de la UTSW. El Dr. Lin es un ex investigador postdoctoral en el Laboratorio Arteaga.

Casi 700.000 mujeres en todo el mundo mueren de cáncer de mama cada año, principalmente por un subtipo de la enfermedad que porta receptores de estrógeno (RE) y metastatiza o se propaga a otras partes del cuerpo. Los médicos han tratado cada vez más los cánceres de mama ER + metastásicos combinando medicamentos que degradan o bloquean los receptores de estrógeno en las células de cáncer de mama en combinación con inhibidores de CDK4/6, que juntos inactivan las proteínas necesarias para que las células de cáncer de mama se dividan y multipliquen.

Aunque los inhibidores de CDK4/6 pueden bloquear la progresión del cáncer y prolongar la supervivencia, tienen un inconveniente: casi universalmente, los tumores dejan de responder a estos medicamentos con el tiempo, lo que deja a los pacientes con pocas opciones de tratamiento , explicó el Dr. Lin. Estudios anteriores han demostrado que un número cada vez mayor de tumores resistentes a los inhibidores de CDK4/6 han perdido la función de un gen llamado RB1.

En busca de una nueva estrategia para tratar el cáncer de mama ER + metastásico resistente a los inhibidores de CDK4/6, los Dres. Lin, Arteaga y sus colegas utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR en células de dos líneas de cáncer de mama ER + para eliminar RB1, lo que las hizo resistentes a los tres inhibidores de CDK4/6 aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

Luego examinaron más de 19.000 genes más, buscando aquellos que pudieran desempeñar funciones clave en la supervivencia y el crecimiento celular. Su investigación se centró en PRMT5, un gen ya implicado en la progresión de varios tipos de cáncer, incluido el de mama, y ​​para el cual se están desarrollando inhibidores farmacéuticos.

Cuando los investigadores redujeron la cantidad de proteína producida por PRMT5 con una técnica genética o administraron un inhibidor de PRMT5 en desarrollo clínico , las células quedaron atrapadas en una parte de su ciclo celular conocida como transición G1-S, en la que el ADN se copia antes que las células. dividir.

Investigaciones adicionales demostraron que PRMT5 ayuda a regular un grupo de genes implicados en la replicación del ADN. Cuando los investigadores administraron el inhibidor junto con un fármaco que degrada los RE en ratones con tumores ER + humanos con deleción de RB1, el tratamiento dual impidió que estos tumores crecieran significativamente mejor que cualquiera de los tratamientos solos, lo que puso a los modelos animales en remisión parcial.

El Dr. Lin señaló que él, el Dr. Arteaga y sus colegas esperan probar esta combinación en pacientes con cáncer de mama ER + en futuros ensayos clínicos.

medicalxpress.com

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