Un compuesto, uno de los 27 millones examinados en una biblioteca de posibles nuevos fármacos, ha conseguido revertir cuatro tipos de dolor crónico en estudios con animales, según una nueva investigación dirigida por el Centro de Investigación del Dolor de la Facultad de Odontología de la NYU y publicada en ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ (PNAS).
La pequeña molécula, que se une a una región interna de un canal de calcio para regularlo indirectamente, superó a la gabapentina sin efectos secundarios molestos, lo que la convierte en una candidata prometedora para tratar el dolor.
Los canales de calcio desempeñan un papel central en la señalización del dolor, en parte a través de la liberación de neurotransmisores como el glutamato y el GABA, “la moneda de cambio de la señal de dolor”, según Rajesh Khanna, director del Centro de Investigación del Dolor de la NYU y profesor de Patobiología Molecular en Odontología de la NYU.
El canal de calcio Cav2.2 (o de tipo N) es la diana de tres fármacos clínicamente disponibles, entre ellos la gabapentina (comercializada bajo marcas como ‘Neurontin’) y la pregabalina (‘Lyrica’), muy utilizados para tratar el dolor nervioso y la epilepsia.
La gabapentina mitiga el dolor al unirse al exterior del canal de calcio Cav2.2, afectando a la actividad del canal. Sin embargo, al igual que muchos analgésicos, el uso de gabapentina suele conllevar efectos secundarios.
“Desarrollar un tratamiento eficaz del dolor con efectos secundarios mínimos es crucial, pero crear nuevas terapias ha sido todo un reto –afirma Khanna, autor principal del estudio–. En lugar de ir directamente a por dianas conocidas para aliviar el dolor, nuestro laboratorio se centra en atacar indirectamente proteínas implicadas en el dolor”.
Khanna lleva mucho tiempo interesado en una proteína llamada CRMP2, un regulador clave del canal de calcio Cav2.2 que se une al canal desde el interior. Él y sus colegas descubrieron anteriormente un péptido (una pequeña región de aminoácidos) derivado de la CRMP2 que podía desacoplarla del canal de calcio.
Cuando este péptido –denominado dominio 3 de unión al canal de calcio o CBD3– se administraba a las células, actuaba como señuelo, impidiendo que CRMP2 se uniera al interior del canal de calcio. El resultado fue una menor entrada de calcio en el canal de calcio y una menor liberación de neurotransmisores, lo que se tradujo en menos dolor en estudios con animales.
Los péptidos son difíciles de sintetizar como fármacos porque son de acción corta y se degradan fácilmente en el estómago, así que los investigadores trataron de crear un fármaco de molécula pequeña basado en el CBD3. Partiendo de los 15 aminoácidos que componen el péptido CBD3, se centraron en dos aminoácidos que, según los estudios, eran responsables de inhibir la afluencia de calcio y mitigar el dolor.
“En ese momento, nos dimos cuenta de que esos dos aminoácidos podían ser los componentes básicos para diseñar una molécula pequeña”, explica Khanna.
En colaboración con colegas de la Universidad de Pittsburgh, los investigadores llevaron a cabo una simulación por ordenador que examinó una biblioteca de 27 millones de compuestos en busca de una pequeña molécula que “coincidiera” con los aminoácidos del CBD3.
La simulación redujo la biblioteca a 77 compuestos, que los investigadores probaron experimentalmente para ver si disminuían la afluencia de calcio. La lista se redujo a nueve compuestos, que se evaluaron mediante electrofisiología para medir la disminución de las corrientes eléctricas a través de los canales de calcio.
Un compuesto, al que los investigadores denominaron CBD3063, resultó ser el candidato más prometedor para el tratamiento del dolor. Las pruebas bioquímicas revelaron que el CBD3063 interrumpían la interacción entre el canal de calcio CaV2.2 y la proteína CRMP2, reducía la entrada de calcio en el canal y disminuían la liberación de neurotransmisores.
“Muchos científicos han analizado la misma biblioteca de compuestos, pero han intentado bloquear el canal de calcio desde el exterior. Nuestro objetivo, estos dos aminoácidos de CRMP2, está en el interior de la célula, y este enfoque indirecto puede ser la clave de nuestro éxito”, apunta Khanna.
A continuación, el laboratorio de Khanna probó el CBD3063 con modelos de ratón para el dolor relacionado con lesiones. El compuesto fue eficaz para aliviar el dolor tanto en ratones machos como hembras y, sobre todo, en una prueba comparativa con el fármaco gabapentina, los investigadores necesitaron utilizar mucha menos cantidad de CBD3063 (de 1 a 10 mg) que de gabapentina (30 mg) para reducir el dolor.
Para estudiar si el CBD3063 ayudaba con distintos tipos de dolor crónico, Khanna se asoció con investigadores de las universidades Virginia Commonwealth, Michigan State y Rutgers. Los colaboradores llevaron a cabo estudios similares administrando CBD3063 para tratar modelos animales de neuropatía inducida por quimioterapia, dolor inflamatorio y dolor del nervio trigémino.
Pero, a diferencia de la gabapentina, el uso del CBD3063 no conllevó efectos secundarios, como sedación, cambios en la cognición, como la memoria y el aprendizaje, o alteraciones de la frecuencia cardiaca y la respiración.
Los investigadores siguen estudiando el CBD3063, perfeccionando su composición química y realizando pruebas adicionales para estudiar la seguridad del compuesto y evaluar si se desarrolla tolerancia.
A largo plazo, esperan llevar un fármaco derivado del CBD3063 a ensayos clínicos con el fin de ofrecer nuevas opciones para aliviar el dolor de forma segura y eficaz.
“Identificar esta pequeña molécula, la primera de su clase, ha sido la culminación de más de 15 años de investigación. Aunque nuestro viaje de investigación continúa, aspiramos a presentar un sucesor superior a la gabapentina para el tratamiento eficaz del dolor crónico”, concluye Khanna.
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