Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han descubierto un papel funcional de las mutaciones de KRAS en el cáncer de páncreas y han traducido rápidamente estos hallazgos en un novedoso enfoque terapéutico que combina un inhibidor de KRAS G12D con inhibidores de puntos de control inmunitarios para el cáncer de páncreas con mutaciones de KRAS G12D en estadio temprano y tardío.

La terapia combinada condujo a una eliminación duradera del tumor y a una mejora significativa de los resultados de supervivencia en modelos preclínicos, lo que llevó al lanzamiento de un ensayo clínico de fase I.

Dos estudios, publicados en las revista ‘Developmental Cell’ y ‘Cancer Cell’, describen por qué la monoterapia dirigida contra KRAS probablemente no baste para eliminar por completo los tumores, sugiriendo que es necesaria la participación del sistema inmunitario para prevenir la recaída.

Los exhaustivos modelos generados para esta investigación reflejan con mayor exactitud el microentorno tumoral que se encuentra en los pacientes con enfermedad metastásica, lo que permitió realizar pruebas rigurosas que aportaron conocimientos únicos sobre cómo el KRAS oncogénico permite a los tumores escapar a la muerte de las células cancerosas.

“Al comprobar exhaustivamente el papel funcional de KRAS, hemos adquirido conocimientos importantes sobre cómo preparar mejor el microambiente tumoral en el cáncer de páncreas avanzado para mejorar las respuestas al tratamiento –explica Raghu Kalluri, doctor, catedrático de Biología del Cáncer–. Estos resultados son un testimonio del valor de la ciencia en equipo y del increíble entorno de investigación del MD Anderson, que permite la traslación acelerada y sin fisuras de los modelos genéticos a la aplicación clínica. Nos anima que estos resultados puedan conducir a beneficios significativos para los pacientes”, asegura.

El cáncer de páncreas a menudo se diagnostica en una fase tardía, cuando las opciones de tratamiento son limitadas y el pronóstico malo. Las mutaciones KRAS G12D se dan en más del 40% de los casos de cáncer de páncreas, pero los inhibidores de KRAS por sí solos no han producido respuestas duraderas en los pacientes. Los tratamientos de inmunoterapia tampoco han beneficiado a los pacientes, en parte debido al microambiente tumoral inmunosupresor de los tumores de páncreas.

Los nuevos modelos reflejan con mayor exactitud el microentorno tumoral y permiten comprender mejor la función molecular del KRAS oncogénico.

En el estudio de ‘Developmental Cell’, los investigadores examinaron el papel funcional de KRAS generando modelos de ratón con diversas alteraciones genéticas que se sabe acompañan a las mutaciones de KRAS. La supresión genética de KRAS en estos modelos activó la vía Fas, necesaria para la muerte de las células cancerosas, y dio lugar a un mayor número de células T y menos células mieloides en los tumores.

Esto demostró que el KRAS oncogénico bloquea epigenéticamente la expresión de la proteína Fas, silenciando la vía y permitiendo a las células cancerosas evitar una respuesta inmunitaria antitumoral.

La supresión de KRAS condujo a la regresión completa del tumor y mejoró significativamente la supervivencia en estos modelos, lo que sugiere el potencial de la inhibición de KRAS para mejorar las respuestas de inmunoterapia y prevenir la recaída.

Según los autores, los modelos anteriores no simulaban adecuadamente el microambiente tumoral dinámico presente en el cáncer de páncreas avanzado. En cambio, los modelos actuales ayudaron a identificar la activación inmunitaria como componente crítico de los efectos antitumorales sostenidos, subrayando la importancia de contar con modelos preclínicos precisos para producir ciencia básica fundamental que pueda traducirse con éxito en aplicaciones clínicas.

La inhibición de KRAS G12D depende de la activación de las células inmunitarias para mejorar la respuesta sostenida al tratamiento en tumores en estadios tempranos y tardíos.

En el estudio de ‘Cancer Cell’, los investigadores se basaron en el primer estudio e investigaron los efectos de un inhibidor de KRAS G12D, MRTX1133, en 16 modelos de laboratorio diferentes para determinar su eficacia y seguridad tanto en tumores en fase inicial como en fase avanzada.

El estudio demostró que la inhibición de KRAS G12D inducía la expresión de la vía de Fas, invertía el crecimiento tumoral temprano, aumentaba la infiltración de linfocitos T CD8+, disminuía la infiltración mieloide y reducía el número de linfocitos T CD8+.

Otros análisis demostraron que la eliminación de los tumores establecidos dependía de la activación de las células T CD8+. Si se suprimían las células T CD8+, los tumores progresaban a pesar del tratamiento con MRTX1133.

A continuación, los investigadores descubrieron que la combinación de varios inhibidores de puntos de control inmunitarios con MRTX1133 conducía a una regresión tumoral sostenida, una mayor eliminación de las células cancerosas y una mejora de los resultados de supervivencia.

“Estos estudios demuestran que la inhibición de KRAS funciona, pero la monoterapia sólo ofrece una respuesta transitoria, sobre todo cuando se trata de tumores en fase avanzada –destaca Maitra–. El aprovechamiento del sistema inmunitario mediante la combinación de inhibidores de KRAS con inmunoterapia permitió obtener los efectos plenos de estos fármacos y proporcionar los mejores beneficios posibles para la supervivencia en nuestros modelos”.

Los autores señalan que estos estudios ya han ayudado a informar sobre las posibles aplicaciones clínicas de MRTX1133, y se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase I en el MD Anderson con la contribución del equipo de investigación TRACTION.

La plataforma TRACTION, que fue diseñada para superar los obstáculos tradicionales en el desarrollo de fármacos oncológicos, incorpora una variedad de tecnologías de vanguardia, enfoques de modelado de enfermedades y herramientas de análisis de datos para avanzar de forma rápida y segura en los tratamientos adecuados para los pacientes adecuados.

TRACTION forma parte de la división Therapeutics Discovery del MD Anderson, un equipo integrado de clínicos, investigadores y expertos en desarrollo de fármacos que trabajan para avanzar en terapias impactantes contra el cáncer.

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